你的製程安全嗎？（上）如何評估一個安全的製程反應。

我們想讓你知道的是

由於製程放大會造成熱損失的行為的差異，無論您正在評估新的產品或者想要最佳化你的製程，你可能都會需要以下資訊：

• 該怎麼評估全新的製程反應。
• 如何評估材料的熱裂解溫度Td
• 如何知道理想反應下所需要的冷卻效率
• 在何種情況下可能會產生熱失控

＊本文為上集。

關鍵字│製程安全評估、反應熱卡計、熱失控Thermal Runway

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如何開始評估你的製程反應可能的風險？

無論是合成一個全新的API藥物到製造全新的聚合物、化學反應、全新的產品，從一開始小型，實驗室量產到試驗級，最後全產能生產。最大的挑戰就是製程放大了，因為：

1. 大多數的化學反應皆是放熱反應。在實驗室的環境，因為量小，產生的熱可以快速地跟外在環境完成熱交換。但量大就很難。
2. 反應當中的化合物可能會在特定溫度環境下相當的不穩定，此時若是有很小的變化可能會產生很大的風險。

放大所造成的風險，不但危險甚至會致命，所以如何在開發階段有效評估是很重要的，我們建議以下三個階段可以幫助你快速了解你的製程有沒有風險。

Discovery材料開發階段：材料是否在製程下會是安全的？此時你會需要了解的是材料特性。

Process Development製程開發階段：何種操作情況下可以減少風險？此時你會需要了解的是主要反應跟哪些可能的副反應？並且了解合成途徑避免到達危險的狀態。

Scale-up放大：如何降低熱風險？最糟的情況發生的時候（熱失控）如何有效控制？

材料的開發階段要如何建構一個理想的反應跟合成途徑

一開始我們需要了解原料的熱穩定性，比方說了解在熱裂解過程，是否會產生無法壓縮的氣體，這些氣體都是有可能在放大的階段產生過壓甚至爆炸的風險。

針對原料你必須要能回答以下這些問題：

1. 原料的熱裂解行為？通常大部分的材料都會有一個熱分解的起始溫度。在理想的合成狀態下，這個溫度通常會帶來放熱反應，進一步推升整體的反應溫度環境，造成第二次的熱失控。
2. 在放熱反應下，壓力的變化速率。這是可以理解在熱失控情況發生時，反應容器過壓的風險。

利用H.E.L的Thermal Screening Unit(TSu)可以快速的建議樣品的溫度跟壓力。和DSC不同的是，DSC往往只有溫度的資訊，因此難以判斷過壓的風險。且DSC使用的樣品量往往很少，所以會有樣品代表性的問題。當樣品是純物質的時候，這樣的判斷比較簡單。隨著起始物越來越複雜，樣品量會需要更多更能有效評估風險。從上圖來看，隨著反應溫度上升會產生放熱反應，藉由同時監控溫度跟壓力可以了解反應時的變化。

如何評估一個安全的環境降低可能的熱失控(Thermal Runway)風險

通常要了解化學反應跟可能的風險，就要界定這個反應到底有可能會多危險，才能夠將環境控制在安全的情況下。我們可以先將一個可能的化學反應分成四個反應的階段。

1. 理想反應。
2. 冷卻失敗的時候可能的熱失控反應。
3. 樣品熱裂解造成的第二階段的熱失控。
4. 如何控制環境降低風險的發生。 

理想反應的能量評估

1. 在這個反應下會有多少能量？
2. 冷卻的效率需要達到多少才能夠達到等溫反應
3. 冷卻失敗的時候溫度會上升多快？

接下來我們用反應的熱卡計評估酯化反應時，溫度如果控制在30度時，1L的反應可以從下圖看到反應的功率最大會達到15W，意即冷卻效率至少也要達到15W才能夠讓反應恆溫。也因此我們可以快速的計算如果要2000L試量產等級，則需要30kW冷卻能力。

熱失控發生了怎麼辦？

當無法預期的事情發生，比方冷卻系統故障了怎麼辦？我們可以判斷最大合成溫度MTSR大約何時會到達，需要多少時間跟冷卻效率避免溫度的增加。

當反應物的添加多餘反應過程中反應物的消耗，意味著是有些能量是累積在反應器內，當冷卻系統失效時，可能會導致無法處理的熱失控反應，並且進一步的驅動其他化學反應。因此投料速度的控制也是風險控制的一個環節。

以上面的酯化反應為例，雖然投料過程從110分鐘就結束，可是能量一直到240分鐘都還是有持續輸出。我們可以看出，在投料結束的當下，只有50%(約34.6kJ)能量被釋放。代表的是反應器內仍然有34.6kJ尚未完成反應。我們可以藉由以下公式計算絕熱溫度為106度。

由於起始溫度為30度，因此最大合成溫度MTSR則為136度。也就是說，當系統溫度達到MTSR的時候，系統將會形成絕熱環境。我們可以藉由以上的案例了解如何去計算熱失控。

熱裂解(Decomposistion)跟第二次熱失控(Second Thermal Runway)的發生

當材料的熱裂解溫度Td小於MTSR，就有可能在反應過程當中產生熱裂解跟第二次的熱失控。我們藉由了解以下幾個溫度，可以判斷這樣的情況是否容易產生風險·－恆溫溫度Tp，化合物的熱裂解溫度Td，最大合成溫度MTSR，以及沸點BP。

雖然在某些情況下，沸點可以避免溶劑溫度的上升，但如果在高壓的環境下，沸點也可能會提高，B跟C的情況能燃可能變成D跟E。

想要進一步了解如何降低製程的風險以及如何評估製程放大的安全性，請點選以下連結得到完整的應用文章。

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H.E.L-專注在製程安全設計

HEL專注在製程安全的解決方案，以下是本文所使用到的設備。想要了解更多關於此設備的應用，請跟利泓科技聯絡。

TSu | Thermal and Pressure Hazard Screening Platform壓力及溫度風險評估系統

Tsu可以快速的判斷跟分析固體或者液體樣品的溫度跟壓力，可以協助判斷熱裂解溫度及壓力所產生的速率。由於樣品在熱裂解的時候常常會產生氣體，藉由此設備可以了解爆炸的風險。

Simular 反應熱卡計

了解反應所需要最適宜的環境，並且評估在等溫環境下需要的冷卻能力，以及避免熱失控的反應發生。